Danh tính người vợ đầu tiên của Isaakios II không rõ là ai, nhưng tên gọi của bà, Herina (tức là Eirene hoặc Irene), được tìm thấy trên sổ tử của Nhà thờ chính tòa Speyer, nơi chôn cất cô con gái Irene của họ. (Tuy vậy, điều rất không bình thường đối với một người mẹ và cô con gái cùng mang tên giống nhau, trừ khi tên của người mẹ chỉ là pháp danh.)[4] Người vợ của Isaakios nhiều khả năng là một thành viên thuộc gia tộc Palaiologos.[5] Gốc gác ngoại quốc có thể được gán cho bà do có cùng tên gọi với con gái mình. Đứa con thứ ba của họ chào đời vào năm 1182 hoặc 1183 và bà đã mất hoặc ly dị vào năm 1185, khi Isaakios tái hôn. Những đứa con của hai vợ chồng này là:

• Euphrosyne Angelina, kết hôn với Roman Mstislavich.
• Eirene Angelina, kết hôn lần đầu với Roger III xứ Sicilia và lần thứ hai với Philip xứ Swabia.
• Alexios IV Angelos.

Isaakios II có với người vợ thứ hai tên là Margaret xứ Hungary (tên thánh là "Maria") hai đứa con:

• Manuoel Angelos (sinh sau 1195 – mất 1212), hiển nhiên là người con trưởng, dự tính lên ngôi Hoàng đế Đông La Mã vào năm 1205[6]
• Ioannes Angelos (sinh khoảng 1193 – mất 1259). Ông di cư đến Hungary và nắm quyền cai trị Syrmia và Bacs (1227–42) với tư cách là một chư hầu của vua Béla IV xứ Hungary.